TNF-α即腫瘤壞死因子α，也被稱作cachectin和TNFSF1A，是TNF超家族的配體。它是一種多效細胞分子，在炎癥、細胞凋亡和免疫系統發育中起著核心作用。

TNF-α由巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、CD4 +T細胞、NK細胞分泌。許多轉化細胞分泌TNF-α。TNF-α屬于促炎細胞因子，參與正常炎癥反應和免疫反應，可以協同調節其它細胞因子的產生、細胞存活和死亡來協調組織的穩態。

TNF-α存在兩種生物活性形式：跨膜形（tmTNF-α）和分泌形（sTNF-α）。在許多病理狀態下表達增多，包括敗血癥、惡性腫瘤、心臟衰竭和慢性炎性疾病。TNF-α也可以由腫瘤相關微環境中的惡性細胞和免疫細胞產生，其作為內源性腫瘤啟動子，通過產生炎癥生態環境來促進惡性疾病的進展。

TNF-α對各種腫瘤細胞有細胞毒性，是介導細菌感染的免疫應答的一個重要因素。在感染性休克、自身免疫疾病、風濕性關節炎、炎癥和糖尿病也扮演了重要的角色。

TNF是一種真正的多效因子，具有多種生物學效應。它可直接作用于T細胞、B細胞、Mφ、NK細胞等效應細胞， 在細胞水平上發揮作用。

    TNF與相應的受體結合后可向細胞內移，被靶細胞溶酶體攝取導致溶酶體穩定性降低，各種酶外泄，引起細胞溶解。也有認為TNF激活磷脂酶A2，釋放超氧化物而引起DNA斷裂，磷脂酶A2抑制劑可降低TNF的抗病效應。TNF或可改變靶細胞糖代謝，使細胞內PH降低，導致細胞死亡。
TNF可作用于血管內皮細胞，通過激活前凝血質的平衡和血管內皮細胞的抗凝物活性，損傷內皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發生出血、缺氧壞死。因為腫瘤細胞周圍有豐富的血管組織，若破壞這些血管系統，就可阻斷腫瘤細胞的營養、能量的供應，因而可有效地治療腫瘤。

    TNF可引起發熱并誘導肝細胞急性期蛋白的合成 。TNF引起發熱可能是通過直接刺激下丘腦體溫調節中樞和刺激巨噬細胞釋放IL-1而引起，還可通過IL-1、TNF-α刺激其它細胞產生IL-6。TNF作為內源性熱原質是其負面效應的一個體現。

    TNF還可促進細胞的增殖和分化。TNF促進T細胞MHCⅠ類抗原表達，增強IL-2依賴的胸腺細胞、T細胞增殖能力，促進IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子產生，強有絲分裂原或外來抗原刺激B細胞的增殖和Ig分泌。TNF-α對某些腫瘤細胞具有生長因子樣作用，并協同EGF、PDGF和胰島素的促增殖作用，促進EGF受體表達。TNF也可促進c-myc和c-fos等與細胞增殖密切相關的原癌基因的表達，引起細胞周期G0期向G1期轉變。最近報導TNF-β（LT）是EB病毒轉化淋巴母細胞的自分泌生長因子，抗LT抗體、s-TNFR以及TNF-α能抑制EB病毒轉化淋巴細胞的增殖。
TNF在體外可刺激骨質破壞和再吸收，抑制新骨形成。將重組TNF加入體外骨培養物可使多核的破骨細胞數增加，礦化的骨質質量下降，骨膠原（骨質的主要成分）合成抑制。TNF刺激骨吸收是通過誘導成骨細胞產生一種可溶性因子完成的。

    TNF也可對機體免疫功能起調節作用。它能促進T細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷；它也可促進CTL表達MHCⅠ類抗原，并增強CTL對病毒感染細胞的殺傷作用。

    另外，TNF-α可通過影響嗜中性粒細胞活性發揮作用。嗜中性粒細胞是一種特殊的白細胞，它可提供第一道防線，吞噬或殺傷入侵的微生物。在細胞急性炎癥反應階段，它也是一種基本的存在物，可使宿主組織承受損傷。TNF-α刺激嗜中性粒細胞可引起噬菌作用、脫顆粒作用和呼吸爆發活動的增加。TNF可提高中性粒細胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產生。同時TNF-α可提高中性粒細胞合成PAF的作用并刺激它們釋放AA，從而增強ADCC功能，刺激細胞脫顆粒核分泌髓過氧化物酶。TNF預先與內皮細胞培養可使其增加MHCⅠ類抗原、ICAM-1的表達，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促進中性粒細胞粘附到內皮細胞上，從而刺激機體局部炎癥反應，TNF-α的這種誘導作用要比TNF-β為強。TNF刺激單核細胞核巨噬細胞增加瘤細胞HLA-DR表達有助于增加腫瘤的免疫原性，提高機體的免疫反應。后來還發現TNF可促進正常人成纖維細胞及惡性肺腺癌等多種細胞產生GM-CSF，這種繼發于TNF的GM-CSF分泌將使粒細胞及Mφ數目增加，有助于機體的防御反應。

TNF-α在炎癥級聯反應的上游啟動階段，是Th1信號通路關鍵的細胞因子，可以誘導膠質形成細胞和血管內皮細胞表達細胞間粘附分子（ICAM-1），促使活化的中性粒細胞和T細胞由表皮向真皮遷移。TNF-α也參與Th17信號通路，與樹突狀細胞和組織細胞相互作用產生IL-12和IL-23；IL-23參與初始T細胞分化成Th17細胞的過程，隨后Th17細胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、IL-26和TNF-α；上調的Th22細胞增加了IL-22和TNF-α分泌，導致IL-22刺激角質形成細胞的增殖。

TNF-α的生物學功能多種多樣，作用機制也比較復雜，一方面對某些類型的感染具有抵抗力，另一方面會導致病理并發癥，這可能與激活的各種信號通路有關。

TNF-α可通過激活中性粒細胞和血小板、增強巨噬細胞/NK細胞的殺傷能力以及刺激免疫系統來增強感染抵抗力，還可在多種自身免疫性疾病中發揮病理作用，如移植物抗宿主排斥反應和類風濕性關節炎。TNF-α具有抗惡性細胞毒性，在動物模型中與干擾素聯合使用，可治愈侵襲性非免疫原腫瘤。TNF-α還參與生理性睡眠調節。服用外源性TNF-α可誘導睡眠增加。

TNF-α與跨膜TNFR相互作用，通過du特而復雜的信號通路控制細胞生存或誘導細胞凋亡。TNF-α介導激活TNFR1調節多種過程通過細胞凋亡決定細胞命運。通過NF-κB信號途徑激活TNFR2會起到細胞保護重要作用。所有有核細胞都表達TNF受體。

TNF具有明顯的腫瘤壞死作用，因而其治療作用的研究已在許多國家開展，動物實驗 的結果比較樂觀， 但在臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗中，由于副作用較大給TNF的臨床應用帶來了陰影。下面首先介紹一下與TNF有關的疾病。

(一)TNF與某些疾病的關系
1、感染性休克
    目前認為革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的彌漫性血管內凝血、中毒性休克是由于細菌內毒素刺激機體產生過量TNF-α，引起發熱，心臟、腎上腺嚴重損害，呼吸循環衰竭、甚至引起死亡，其TNF水平與病死率正相關。其發病機理可能是TNF刺激內皮細胞，導致炎癥、組織損傷和凝血。TNF也是急性肝壞死的重要因素。病毒性暴發型肝衰竭外周血細胞誘生TNF，IL-1活性提高，且與病情程度相關。目前有關TNF介導內毒素休克的機理還不很清楚。有人認為TNF能促進前凝血酶原活性物質生成，抑制內皮細胞凝血么調節蛋白的表達，改變凝血功能；還促進吞噬細胞和內皮細胞產生IL-1和白三烯，導致DIC和內毒素休克。TNF抗體（抗血清或單克隆抗體）在小鼠、家兔和狒狒體內均有效地阻止致死性內毒素休克的發生。應用抗TNFMcAb治療膿毒癥和化膿性休克已進入Ⅲ期臨床試驗，抗TNF嵌合抗體治療細菌性感染也已開始Ⅰ期臨床試驗。

2、引起惡液質
    TNF-α又稱惡液素（cachectin），可誘發機體發生惡液質。其特征是肌肉和脂肪細胞衰竭（這是由于TNF使食欲減退，脂蛋白酶合成抑制所致）等。非常高濃度的TNF還可引起心臟血管的變化和代謝紊亂。

3、與肥胖癥中的胰島素抗性有直接關系
    大量實驗證據已證實TNF-α對肥胖期間的胰島素耐受性有重要作用。可能的機制是其參與了胰島素的信號過程、介導胰島素受體阻斷的過程等。胰島素抗性會帶來許多病理學問題，如引發糖尿病、引發高脂癥、動脈硬化和高血壓等。所以對肥胖過程中TNF-α的產生和信號研究將帶來肥胖中胰島素抗性的潛在治療途徑。然而目前尚有許多疑問有待解決：肥胖促發脂肪細胞產生TNF-α的生理成分是什么？TNF-α活動的組織基礎是什么？Ser磷酸化的IRS-1抑制胰島素受體活性的機制是什么？

    鑒于上述弊端，目前許多學者在試圖建立新的單獨用藥方案及聯合治療措施，以降低TNF用量，減少副作用的發生（或程度），達到最佳療效效果。